Ноцебо-эффект или ответ - это ухудшение состояния пациента, возникающее вследствие назначения ему инертного вещества (но- цебо, или негативного плацебо) и одновременного убеждения, что его состояние после этого ухудшится.

Однако, в настоящее время описаны подобные ноцебо-эффекты и без назначения инертных веществ. C ноцебо и/или ноцебо-подобными эффектами мы постоянно сталкиваемся как жизни, так и в клинической практике. Например, при постановке диагноза тяжелого заболевания состояние пациента может ухудшиться из-за его негативных ожиданий о неутешительности дальнейшего прогноза. Также эти эффекты могут возникнуть при потере доверия к лечащему доктору, медицинскому персоналу. Другим примером может быть повышенное беспокойство западного общества о своем здоровье, в этом случае настойчивые предупреждения средств массовой информации оказывают существенное влияние на возникновение симптомов того или иного заболевания у многих людей. Так, результаты недавно проведенного исследования головной боли, возникающей при пользовании мобильными телефонами, показали, что электромагнитное излучение от мобильных телефонов не оказывает никакого влияния на появление этого симптома. И авторы заключили, что эта головная боль возникала исключительно вследствие ноцебо-эффекта (Oftedal G., Straume A., Johnsson A., Stovner L. J., 2007). Было показано, что при заболеваниях, в патогенезе которых большое значение имеет психологический компонент, например синдром раздраженного кишечника, ноцебо- эффекты представлены довольно часто (Price D. D., Craggs J., Nicholas Verne G. et al., 2007). И наконец, такая модель поведения, как избегание боли, может рассматриваться в качестве ноцебо-подобного эффекта, т.к. страх боли может сам по себе вести к ее возникновению или ухудшению CVlaeyen J. W., Linton S. J., 2000; Leeuw M., Goossens M. E., Linton S. J., 2007).

Изучение нейробиологических механизмов ноцебо-эффекта затруднено по этическим причинам, т.к. убеждение пациента в том, что ему станет хуже, приводит к реальному ухудшению его состояния. Используя экспериментальный подход, ученые провели нейровизуа- лизационное исследование, результаты которого позволили сделать вывод о том, что негативные ожидания потенцируют болевые ощущения посредством активирования специфических зон головного мозга (префронтальная кора, островок, передняя поясная кора) (Ploghaus A., Tracey I., Gati J. S. et al., 1999; Sawamoto N., Honda M., Okada T. et al., 2000; Porro С. A., Baraldi P., Pagnoni G., et al., 2002; Koyama T., McHaffie J. G., Laurienti P. J., Coghill R. S., 2005; Lorenz J., Hauck M., Paur R. С. et al., 2005; KeltnerJ. R., Furst A., Fan С. et al., 2006). B другом недавнем исследовании было показано, что ожидание определенного уровня интенсивности боли способно изменять степень интенсивности воспринимаемой боли через активацию различных зон в головном мозге. Ученые, использовав 2 визуальных стимула, каждый из которых сопутствовал одному из двух наносимых термальных раздражителей (48C и 47C), выявили, что участники отмечали более сильные болевые ощущения, когда термическому раздражителю предшествовал визуальный стимул высокой интенсивности. При сканировании мозга участников также были идентифицированы статистически значимые различия в активации нейронов ипсилатеральной каудальной передней поясной коры, головки хвостатого ядра, мозжечка и контралатерального клиновидного ядра. Таким образом, эти нейровизуали- зационные исследования показали, что ожидание болевых стимулов как низкой, так и высокой интенсивности сильно влияли на интенсивность воспринимаемой боли и на активацию специфических зон мозга. Эти исследования касались только негативных ожиданий (не было назначено никаких нейтральных веществ), и полученные эффекты следует отнести к ноцебо-подобным.

Как было замечено выше, исход лечения может меняться в зависимости от ожиданий пациента. Например, в анестезиологической практике было показано, что вербальное убеждение способно реверсировать эффект оксида азота, т.е. из обезболивающего он может превратиться в средство, вызывающее боль. Здесь мы сталкиваемся с феноменом ноцебо-гиперальгезии, который по своей сути противоположен плацебо-анальгезии и при котором ожидание усиления боли играет ключевую роль. Чтобы получить эффект ноцебо-гипе- ральгезии, нужно назначить нейтральное лечение, сопровождающееся вербальным убеждением об усилении боли. B одном исследовании (Benedetti F., Amanzio M., 1997) для купирования симптомов ноцебо-гиперальгезии после оперативных манипуляций пациентам был назначен проглумид, неселективный антагонист рецепторов холецистокинина. Было показано, что проглумид способен предотвращать появление симптомов ноцебо-гиперальгезии посредством воздействия на рецепторы холецистокинина, и этот эффект дозозависим. B то время как низкая доза вещества (0.05 мг) оказалась неэффективной, повышение ее до 0.5 и 5 мг вызывало обезболивающий эффект. Поскольку рецепторы холецистокинина участвуют в механизме возникновения тревожности, было сделано предположение, что проглумид может влиять на тревожные мысли по поводу наступления боли (Benedetti F., Amanzio M., 1997; Benedetti F., Amanzio M., Casadio С. et al., 1997). Этот эффект не устранялся с помощью на- локсона, т.е. не был связан с воздействием на опиоидные рецепторы. B другом экспериментальном исследовании ученые обнаружили, что назначение нейтрального лекарства с одновременным вербальным убеждением об усилении боли вызывало гиперальгезию и гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Как ноце- бо-индуцированная гиперальгезия, так и гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая активность купировались введением диазепама, агониста бензодиазепиновых рецепторов, что предполагает вовлечение в данный механизм тревожности. Напротив, назначение неселективного антагониста рецепторов холецистокинина - проглумида позволяло купировать симптомы ноцебо-гиперальгезии полностью, но никак не влияло на активность гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой оси. Это позволило сделать вывод о специфичности холецистокинина в механизме возникновения компонента гипе- ральгезии при ноцебо-ответе. И диазепам, и проглумид не влияли на исходный уровень боли вследствие их действия исключительно на ноцебо-индуцированную гиперальгезию. Этиданные обнаруживают тесное взаимодействие между компонентами ноцебо-гиперальгезии и тревожности, а также показывают, что проглумид не влияет на тревожность в процессе ожидания предстоящей боли, как постулировалось прежде (Benedetti F., Amanzio M., 1997; Benedetti F., Amanzio M., CasadioC. etal., 1997),алишь прерываетхолецистокининергическую связь между тревожностью и болью (Colloca L., Benedetti F., 2007).

Сегодня ученые уже пришли к заключению, что феномен плацебо- анальгезии опосредуется выделением эндогенных опиоидов при не- которыхусловиях (Amanzio M., Benedetti F., 1999; Zubieta J. K., Bueller J. A., Jackson L. R. et al., 2005). Полученные данные о вовлечении холецистокинина в механизм возникновения ноцебо-гиперальгезии позволяют предположить, что рпиоидоергическая и холецистокини- нергическая системы могут активироваться за счет противоположных ожиданий, анальгезии и гиперальгезии соответственно. Такой взгляд на нейрохимию феноменов плацебо и ноцебо, при котором две противоположные медиаторные системы активируются противоположными ожиданиями о боли, также является подтвержденным и другими исследованиями (Hebb A. L. 0., Poulin J-F., Roach S. P. et al., 2005; Benedetti F., 1997).

Интересно, что проноцицептивное и антиопиоидное действие холецистокининергической системы было обнаружено и в стволе головного мозга. Например, было показано, что холецистокинин способен блокировать эффект опиоидной анальгезии, действуя на уровне ростральных вентромедиальных отделов продолговатого мозга - зоны, играющей ключевую роль в модуляции боли (Mitchell J. M., Lowe D., Fields H. L., 1998; Heinricher M. M., McGaraughty S., Tortorici V., 2001). Было также обнаружено, что холецистокинин может активировать нейроны, облегчающие передачу болевых сигналов в этой же зоне продолговатого мозга (Heinricher M. M., Neubert M. J., 2004). Эти данные могут служить руководством к дальнейшему изучению механизмов, лежащих в основе ноцебоиндуцированной и тревожноиндуцированной гиперальгезии.

Результаты одного из исследований показали, что ноцебо-убеж- дение об усилении боли способно вызывать в ответ как гиперальге- зию, так и аллодинию. Используя уже накопленные знания об эффекте плацебо, группа ученых (Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F., 2008) провела исследование роли обучения в формировании ноце- бо-эффекта при помощи выработки условных рефлексов. Чтобы это осуществить, здоровые испытуемые перед нанесением тактильных и низко-интенсивных болевых стимулов подвергались вербальному убеждению об усилении боли. Эта ноцебопроцедура проводилась также после предварительной выработки условных рефлексов, во время которой два разных условных визуальных стимула ассоциировались либо с наличием, либо с отсутствием боли. Восприятие боли оценивалось с помощью шкалы от 0 до 10, где 0 означал отсутствие боли, а 10 - невыносимую боль. Результаты исследования показали, что при использовании вербального убеждения без предварительной выработки условных рефлексов тактильные стимулы воспринимались как болевые, а болевые стимулы низкой интенсивности - как такие же более высокой интенсивности. После выработки условных рефлексов наблюдали такой же эффект.

Таким образом, в отличие от плацебо-анальгезии, при которой после выработки условных рефлексов наблюдается более выраженный эффект по сравнению с таковым при вербальном убеждении, при ноцебо-гиперальгезии обучение оказывается менее значимым. Обобщив полученные результаты, ученые сделали вывод, что ноце- бо-ответ может вызывать как гиперальгезию (повышение чувствительности к боли), так и аллодинию (ощущение боли в ответ на неболевую стимуляцию). Обучение при ноцебо-гиперальгезии является менее значимым по сравнению с его ролью в эффекте плацебо-аналь- гезии (Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F., 2008).

Эффект ноцебо – это проявление не-га-тив-ной реакции в ответ на не-га-тив-ные ожи-да-ния . То есть, это эф-фект об-рат-ный эффекту плацебо. Когда че-ло-век думает, что он чем-то бо-ле-ет или не верит в эф-фек-тив-ность ле-карст-ва, в ре-зуль-та-те чего, его не-га-тив-ные ожи-да-ния и сбы-ва-ют-ся. И если эффект плацебо может в не-ко-то-рых случаях даже обус-лав-ли-вать эф-фек-тив-ность гомео-па-ти-чес-ких пре-па-ра-тов , то эффект ноцебо может в не-ко-то-рых случаях про-яв-лять-ся совсем уж при-чуд-ли-вым об-ра-зом. В част-нос-ти, недавно про-во-ди-лось ис-сле-до-ва-ние влияния знаний че-ло-ве-ка соб-с-т-вен-ных ге-не-ти-чес-ких осо-бен-нос-тей на ощу-ще-ния и гор-мо-наль-ный фон . В ре-зуль-та-те чего ока-за-лось, что знания влияет на ощу-ще-ния и гор-мо-наль-ный фон в боль-шей степени, чем са-ми му-та-ции.

В последнее время, вообще, очень по-пу-ляр-ны ге-не-ти-чес-кие тесты . Что стало воз-мож-но бла-го-да-ря раз-ви-тию технологий сек-ве-ни-ро-ва-ния ДНК . И такие тесты про-во-дят-ся не только на эм-бри-о-нах, но и на взрос-лых людях. Хотя прак-ти-чес-кую пользу пока могут при-но-сить только тесты эм-бри-о-нов. Что при ис-кус-ст-вен-ном оп-ло-дот-во-ре-нии поз-во-ля-ет отбирать эм-б-ри-о-ны с по-тен-ци-аль-но самым высоким IQ . И это может быть амо-раль-но, но хотя бы полезно. А вот ге-не-ти-чес-кие тесты взрос-лых людей не просто бес-по-лез-ны, они прямо при-но-сят вред. Хотя, ка-за-лось бы, что знание о пред-рас-по-ло-жен-нос-ти к тому или иному за-бо-ле-ва-нию может помочь человеку скор-рек-ти-ро-вать своё по-ве-де-ние .

Влияние ДНК тестов

Вся проблема в том, что люди ир-ра-ци-о-наль-ны и эмо-ци-о-наль-ны. Поэтому, когда че-ло-век узнаёт, что у него есть какие-то ге-не-ти-чес-кие не-дос-тат-ки, то вместо того, чтобы ком-пен-си-ро-вать их своим по-ве-де-ни-ем, он, на-о-бо-рот, махает на всё рукой, «оби-жа-ет-ся» и счи-та-ет, что «пусть тогда всё горит си-ним пла-ме-нем». Ко-неч-но, так пос-ту-па-ют не все! Но в сред-нем наб-лю-да-ет-ся именно такая ре-ак-ция. Нап-ри-мер, когда людям со-об-ща-ли, что у них есть пред-рас-по-ло-жен-ность к диабету, то вместо того, чтобы са-дить-ся на ди-е-ту при ди-а-бе-те и уделять время со-от-вет-с-т-ву-ю-щей фи-зи-чес-кой ак-тив-нос-ти , они или не меняли своего образа жизни , или, на-о-бо-рот, его даже усу-губ-ля-ли .

И такой своеобразный эффект ноцебо могли наб-лю-дать и Вы сами. Нап-ри-мер, в тре-на-жёр-ном зале. Когда люди счи-та-ют, что у них «плохая ге-не-ти-ка», и по-э-то-му вместо того, чтобы прик-ла-ды-вать больше уси-лий, они, нап-ро-тив, на-чи-на-ют меньше ста-рать-ся. И, ес-тест-вен-но, что ре-зуль-та-ты сни-жа-ют-ся ещё сильнее. Причём эта их вера в соб-с-т-вен-ные не-дос-тат-ки может ока-зы-вать на их ре-зуль-та-ты более мощное воз-дей-с-т-вие, чем сам факт наличия по-доб-ных не-дос-тат-ков. И даже в том случае, если фак-ти-чес-ки таких не-дос-тат-ков нет. Потому что ор-га-низм человека, ве-ря-ще-го в то, что у него есть не-дос-тат-ки, ре-а-ги-ру-ет на эту веру мощ-нее ор-га-низ-ма человека, фак-ти-чес-ки ими об-ла-да-ю-ще-го.

Генетический эффект ноцебо

10 декабря 2018 года в журнале Nature было опуб-ли-ко-ва-но ис-сле-до-ва-ние влияния знаний о на-ли-чии мутации в генах на ощу-ще-ния и гор-мо-наль-ный фон че-ло-ве-ка . Оно было сле-пым. То есть ни ис-пы-ту-е-мые, ни ис-сле-до-ва-те-ли не знали фак-ти-чес-кие ре-зуль-та-ты своих ДНК тестов. Но ис-сле-до-ва-те-ли со-об-ща-ли ис-пы-ту-е-мым, что у них при-сут-с-т-ву-ют или от-сут-с-т-ву-ют оп-ре-де-лён-ные мутации. В ре-зуль-та-те чего сле-ди-ли за ре-ак-цией ис-пы-ту-е-мых. Всего про-во-ди-ли 2 экс-пе-ри-мен-та. В первом ис-пы-ту-е-мых тес-ти-ро-ва-ли на беговой до-рож-ке, а во втором – тес-ти-ро-ва-ли за столом. После чего в пер-вом экс-пе-ри-мен-те про-си-ли оценить чувство ус-та-лос-ти, а во вто-ром – чувство го-ло-да. Кроме того, во вто-ром случае ещё и за-ме-ря-ли гор-мо-наль-ный фон.

Естественно, перед тем, как со-об-щить ис-пы-ту-е-мым ре-зуль-та-ты их ге-не-ти-чес-ких тестов, они про-хо-ди-ли первые этапы экс-пе-ри-мен-тов. После чего и оце-ни-ва-ли чувство ус-та-лос-ти и голода. А так же им за-ме-ря-ли гор-мо-наль-ный фон. Потом они от-ды-ха-ли, им со-об-ща-ли ре-зуль-та-ты ДНК тестов и просили прой-ти экс-пе-ри-мен-ты ещё раз. Как ока-за-лось, люди, ко-то-рым со-об-щи-ли, что у них есть ге-не-ти-чес-кая пред-рас-по-ло-жен-ность к по-вы-шен-ной утом-ля-е-мос-ти, на-чи-на-ли быстрее уставать на бе-го-вой дорожке. Причём вли-я-ние их зна-ния было более мощ-ным, чем наличие фак-ти-чес-кой мутации. То есть люди, ко-то-рые просто ве-ри-ли, что у них есть такая му-та-ция, ус-та-ва-ли быстрее людей, у ко-то-рых она бы-ла.

А вот во втором эксперименте по-доб-но-го эффекта ноцебо не наб-лю-да-лось. Зато наб-лю-дал-ся эф-фект плацебо. Таким образом, люди, ко-то-рым со-об-ща-ли, что у них нет пред-рас-по-ло-жен-нос-ти к пе-ре-е-да-нию, на-сы-ща-лись быст-рее людей, счи-тав-ших, что у них такая му-та-ция есть. При этом эта вера влияла даже на гор-мо-наль-ный фон ис-пы-ту-е-мых. То есть они не просто субъ-ек-тив-но оце-ни-ва-ли своё чувство голода, но и их ор-га-низм дей-с-т-ви-тель-но меньше про-во-ци-ро-вал их хотеть есть. И, опять-таки, вли-я-ние веры в на-ли-чие или от-сут-с-т-вие мутаций ока-зы-ва-ло боль-шее влияние, чем фак-ти-чес-кие дан-ные.

17 сентября

Что мы имеем в виду, когда говорим о «плацебо»? Скорее всего, вы уже сталкивались с этим термином при прочтении статей об исследованиях, где плацебо использовалось для подтверждения эффективности исследуемого препарата.

Можно сказать, что плацебо — это такая «пустышка», вследствие приема которой может наблюдаться определенный положительный эффект, и если он оказывается аналогичен эффекту от применения какого-либо препарата, то эффективность этого лекарственного вещества считается нулевой. Но каким образом в различных исследованиях достигается сам эффект плацебо? Как он работает, на чем основан механизм его применения, действует ли системно, либо же оказывает влияние лишь на отдельные функции?

Для того, чтобы ответить на заданные выше вопросы, необходимо принять во внимание еще одно явление — эффект ноцебо, противоположный плацебо. С данным понятием можно столкнуться крайне редко, и в исследованиях, целью которых не ставится изучение данного явления, оно обычно игнорируется

Плацебо подразумевает под собой не только прием какого-либо вещества, оказывающего терапевтическое действие без соответствующего фармакологического субстрата. На развитие эффекта плацебо влияют также и социальные взаимодействия, такие как отношения между доктором и пациентом (убеждение последнего в благоприятном исходе лечения).

К эффектам плацебо ошибочно приписывают, например, спонтанную ремиссию хронического заболевания; прошедшее со временем «чувство дискомфорта», которое приносило тревогу и субъективно воспринималось пациентом как патология.

Кроме того, имеется человеческий фактор, выраженный в предвзятости исследователя, совершении ошибок в проведении эксперимента, касающегося сравнения эффективности препарата или методики с эффектом плацебо.

В основе формирования эффекта плацебо/ноцебо лежат следующие механизмы:

1. Ожидание эффекта от приема лекарства пациентом:

• Позитивное/негативное ожидание: вызывает снижение или повышение уровня тревожности;
• Ожидание позитивного разрешения болезни: активация «системы вознаграждения».

2. Обучение — закрепление эффекта на фоне полученного опыта (не обязательно личного, возможно внушаемого извне).

Оба эти механизма не являются взаимоисключающими, а, наоборот, дополняют и потенцируют друг друга. Феномен плацебо и ноцебо наиболее часто ярко проявляется при следующих состояниях:

1. Субъективная симптоматика, сопровождающая различные заболевания и патологии и проявляющаяся нарушениями психоэмоциональной сферы, такими как:

• повышенная тревожность, раздражительность;
  периодически возникающее чувство дискомфорта, и т. д.

2. Психические расстройства (например, депрессия);

3. Боль: острая, хроническая (включая КРБС);

4. Экстрапирамидные расстройства (болезнь Паркинсона, хорея различного генеза): эффекты плацебо/ноцебо возникают вследствие дисрегуляции дофаминергической системы, происходящей при этих заболеваниях;

5. Заболевания иммунной и эндокринной систем.

ББоль

Около 40-50 % населения земного шара испытывают хронические боли различной локализации и степени интенсивности. Характеристика этих болей зависит от их первичной этиологии (пускового фактора), а также индивидуальных особенностей, таких как возраст пациента, его профессия и т.д.

Около 10 % перенесенных случаев острой боли «хронизируются». В принципе, острая боль не является патологической сама по себе (за исключением некоторых случаев, например, боли при травматическом шоке), хотя она и приносит человеку физиологические страдания. У боли, обусловленной ноцицептивным компонентом, выделяют свои функции — защитную и репаративную.

В то же время хроническая боль лишена этих положительных эффектов, характеризующих боль острую. Это — дезадаптивное явление, при котором возникшая хроническая боль перестает быть симптомом, а становится самим заболеванием.

Также важно то, что зачастую один и тот же триггер может вызывать появление боли через разные биохимические пути, и это определяет необходимость выбора терапии в зависимости от биохимического профиля боли, а не ее первичной этиологии.

На возникновение, проведение и восприятие болевых сигналов определенным образом влияет ЦНС, и ее модулирующий эффект играет важную роль как в анальгезии, так и в процессе хронизации боли. Выраженность болевой симптоматики и возникновение хронизации боли определяются в том числе и множеством субъективных и ситуационных факторов, таких как уровень тревожности и страха, недостаток сна, социальное поведение и др. Далее в тексте будут приведены доказательства влияния субъективных параметров на восприятие боли, а также возможности воздействия на них.

ННейробиологические аспекты плацебо и ноцебо в анальгезии

Плацебо и ноцебо проявляют антагонизм друг к другу, изменяя активность различных внутренних систем организма. Одной из них является опиоидная система .

Индуцированная активацией плацебо анальгезия подавляется антагонистом опиоидных μ-рецепторов налоксоном . В противоположность этому, антагонист холецистокининовых рецепторов (ХЦКр) проглумид активирует плацебо-индуцированную опиоидную гипоалгезию (при этом эффект плацебо подавляется агонистом ХЦК-2р пентагастрином ).

Тем не менее, эксперименты на мышах с инъекцией холецистокинина в ростральную вентромедиальную часть спинного мозга и следующую за этим гипералгезию связывают с многократным повышением при этом продукции PGE2 (простагландина E2) и 5-HT (5-гидрокситриптамина) (подавление синтеза PGE2/5-HT значительно снижает болевую симптоматику).

Также доказательствами активного участия опиоидной системы в плацебо-анальгезии служат ПЭТ-исследования головного мозга. Так у пациентов, получающих агонист опиоидных рецепторов ремифентанил , и пациентов из группы плацебо при проведении ПЭТ была выявлена активность в одних и тех же участках мозга, а именно в дорсолатеральной префронтальной коре (dPFC), передней поясной коре (ACC), островке (инсула) и прилежащем ядре (NAcc) (при этом ремифентанил вызывал гораздо более выраженную активность по сравнению с плацебо).

Кроме того, в экспериментах на мышах удалось установить, что плацебо-анальгезию индуцирует именно активация μ-рецепторов. Могло показаться, что холецистокинин просто подавляет функцию опиоидной системы, при этом не играя роли в формировании эффекта ноцебо. Однако в экспериментальной модели социального стресса («социального поражения», а проще говоря, ежедневного буллинга на протяжении определенного времени, чаще всего в течение 10 дней), созданной на мышах, обусловленная тревогой гипералгезия подавлялась путем приема ХЦК-2р антагониста (CI-988 ).

Следующая система, которой мы коснемся в рамках эффектов плацебо и ноцебо, будет каннабиноидная система . Прием нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) кеторолака в течение 2 дней с последующей заменой его на плацебо индуцирует анальгезию, которая не подавляется антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, тогда как антагонист каннабиноидных рецепторов (CB-antagonist) римонабант полностью элиминирует эффект плацебо.

Функциональная миссенс-мутация гена Pro129Thr , кодирующего FAAH (амидо-гидролаза жирных кислот) — основной фермент, деградирующий эндогенные каннабиноиды, — активировала плацебо-анальгезию так же, как плацебо-индуцированная μ-опиоидная нейротрансмиссия.

Также в создании эффекта плацебо участвует дофаминергическая система. Плацебо-анальгезия сопровождается увеличением связывания дофамина с D2/D3-рецепторами и эндогенных опиоидов с u-рецепторами, наблюдаемым в прилежащем ядре, тогда как инактивация данных рецепторов проявляется ноцебо-гипералгезией.

Схожим образом, когда плацебо дают пациентам с болезнью Паркинсона, дофаминовые рецепторы активируются одновременно в вентральном (NAcc) и дорсальном стриатуме. Учитывая возникающую в результате приема плацебо стимуляцию NAcc, можно предположить вовлечение системы вознаграждения в создание эффекта плацебо.

Проведенный метаанализ по исследованиям активности определенных участков мозга с использованием визуализирующих методов (ПЭТ или фМРТ) и корреляции этого с плацебо-анальгезией продемонстрировал следующее: при ожидании анальгезии от приема плацебо наблюдалась повышенная активность в зонах передней опоясывающей извилины, прецентральной и латеральной префронтальной коры и околоводопроводного серого вещества, и, наоборот, снижение активности наблюдалось в зонах медиальной и задней опоясывающей коры, верхней височной и прецентральной извилины, переднего и заднего островка, ограды и скорлупы, таламуса и хвостатого ядра.

ММеханизмы формирования плацебо

Как уже говорилось ранее, в формировании эффекта плацебо участвуют два процесса: обучение и ожидание. Оба эти механизма редко обходятся друг без друга, но иногда одно явление превалирует над другим. Обучение и последующее внушение положительного/негативного ожидания может идти косвенно через других людей, через средств массовой информации и т. д. К примеру, одной из форм обучения является социальная пропаганда.

При головной боли, вызванной гипобарической гипоксией, плацебо-анальгезия, наступившая в результате социальной пропаганды, напоминала эффект приема аспирина, когда как активированная социальной пропагандой ноцебо-индуцированная головная боль сопровождается повышенной экспрессией простагландинов.

Рассмотрим вышеописанный эффект такой пропаганды на следующем примере. Распространение среди отдельной группы негативного ожидания приводит к эффекту ноцебо в виде формирования оправдания такого ожидания, что было продемонстрировано в исследовании, в ходе которого, где люди, поделенные на 2 группы, поднимались на высоту 3,5 тысяч м. В первой группе (ноцебо-группа — 36 человек) был индуцирован механизм социальной пропаганды, что проявлялось возникновением у них головной боли во время подъема, вторая группа же группа являлась контрольной (38 человек).

Методика постановки этого эксперимента довольно-таки интересна: сначала «заражали» ожиданием выраженной головной боли одного человека (впоследствии он стал триггером), при этом экспериментаторы заявляли ему, что такая боль снимается аспирином. После этого у человека развивалась головная боль, он принимал аспирин и подавлял ее.

Также исследователи сообщили о возможной головной боли и другим подопытным из ноцебо-группы, а за более полной информацией рекомендовали обратиться к первому человеку — триггеру. Через неделю ноцебо-группа и контрольная группа отправились в поход на высоту 3500 метров над уровнем моря. На высоте у ноцебо-группы чаще выявлялась головная боль, а уровни простагландинов, тромбоксана и кортизола в слюне были выше, чем в контрольной группе.

Далее в каждой из групп пациентов с головной болью разделили на 3 подгруппы: подгруппа, которой дали аспирин (аспирин-группа ), подгруппа, которой дали плацебо (плацебо-группа ) и подгруппа, находившаяся без лечения (группа без лечения ).

Что же получилось в итоге?

При сравнении уровней простагландинов, тромбоксана и степень выраженности боли в ответ на прием плацебо или аспирина были получены следующие результаты:

• В контрольной группе плацебо не оказало почти никакого влияния; аспирин, как и положено, снижал выраженность ГБ;
• В ноцебо-группе была продемонстрирована одинаковая эффективность как аспирина, так и плацебо.

Плацебо было эффективно в группе ноцебо, потому как возникшая боль и повышение простагландинов были обусловлены воздействием социальной ноцебо-пропаганды. Как плацебо, так и ноцебо могут быть обусловлены окружением и социальными взаимодействиями. Это важно учитывать также и при назначении обычных лекарственных препаратов.

В следующем эксперименте проверяли выраженность формирования послеоперационного болевого синдрома. Как видно из исследования, которое проводилось на мышах, проверка эффективности плацебо-эффекта не имела первостепенной значимости.

Однако в ходе исследования выяснилось, что тревога и недосып в предоперационном периоде в несколько раз увеличивали выраженность боли после операции, что в перспективе могло приводить к хронизации этой боли. Потенциальную роль в развитии данного эффекта приписывают преоптической аденозинергической системе A2 рецепторов в отношении оси «СОН-БОЛЬ».

Касательно хронических болей было проведено клиническое исследование 83 пациентов с поясничными болями, длящимися более 3-х месяцев. Критериями включения в эксперимент являлись следующие характеристики: возраст старше 18 лет, отсутствие хирургических операций на поясничном отделе позвоночника, отсутствие тяжелой фибромиалгии, переломов, новообразований, инфекций, дегенерации межпозвоночных дисков с возможностью возникновения травмы; исключался прием опиоидов менее чем за 6 месяцев до исследования. В исследовании не участвовали пациенты с тяжелыми психическими нарушениями и параличами, а также пациенты, склонные к самостоятельному прекращению приема препаратов.

Тяжесть боли оценивалась с помощью трех числовых рейтинговых шкал со значениями от 0 до 10 баллов: определялась максимальная, минимальная и обычная боль, а также комбинированный первичный результат — общий балл боли (среднее значение из трех шкал боли). Другим исходным результатом считалось снижение качества жизни, связанное с поясничной болью, которое было оценено при помощи опросника Roland-Morris.

Для исследования были случайно отобраны 97 взрослых, которые сообщали о стойких болях в пояснице в течение 3 месяцев и более, что было подтверждено сертифицированным специалистом в больнице. 83 человека завершили исследование. По сравнению с TAU (обычная лекарственная терапия) OLP (информированный прием плацебо) приводил к более выраженному снижению боли по каждой из трех 0-10-точечных числовых шкал и с умеренной или выраженной эффективностью по комбинированной шкале от 0 до 10 баллов (P 0,001). Также OLP в большей степени способствовал улучшению жизнедеятельности по сравнению с TAU (P, 0.001). Улучшение показателей инвалидности составило 2,9 (1,7-4,0) в группе OLP и 0,0 (-1,1 до 1,2) в группе TAU.

В ходе последующего исследования участники TAU получали плацебо-таблетки в течение 3 дополнительных недель. После перехода на OLP группа TAU продемонстрировала значительное снижение как боли (среднее значение по результатам трех шкал — 1,5; 0,8-2,3), так и дисфункции (3,4; 2,2-4,5).

Ярко заметен эффект внушения-обучения: несмотря на то, что пациенты знали о приеме плацебо, плацебо-анальгезия оказала лучшее действие, чем другие анальгетики. По-другому проявляется эффект плацебо, когда к пациенту не применяют прием обучения.

На первом графике — результат скрытого и открытого использования препарата. На втором — скрытая и открытая отмена диазепама. Это демонстрирует то, как ожидание тревоги от ложной отмены препарата приводит к проявлению этой тревоги и наоборот.

Интересно исследование, в ходе которого для подавления послеоперационной боли после экстракции третьего моляра пациентам проводилась либо скрытая внутривенная инъекция 6-8 мг морфина, либо открытая внутривенная инъекция плацебо-раствора на виду у пациента. Эффект открытого введения плацебо был сопоставим с эффектом морфина.

Другими словами, сказать пациенту, что вводится болеутоляющий препарат (который на деле является солевым раствором) столь же эффективно, как и инъекция 6-8 мг морфина. Это работает с различными болеутоляющими средствами, такими как морфин, бупренорфин, трамадол, кеторолак и метамизол.

Таким образом, даже для опиоидных анальгетиков важен эффект информирования пациента, формирующий у него эффект ожидания обезболивания. Исходя из вышеизложенных исследований, складывается впечатление, что плацебо — обязательно сознательное явление. Но так ли это на самом деле?

Некоторые исследования демонстрируют активацию плацебо и ноцебо на бессознательный стимул. Сильное заявление. Проверять мы его, конечно, будем.

В 2014 году Karin B. Jensen было проведено исследование, для участия в котором были отобраны 24 испытуемых (10 женщин и 14 мужчин). Исследование состояло из 2-х этапов. Первый этап заключался в демонстрации 2 лиц мужского пола, показ каждого из которых сопровождался определенной термической стимуляцией руки (температуру откалибровали как стимул «сильной боли» и «слабый болевой»).

На первом этапе лицо №1 сопровождалось слабым стимулом, в то время как на лицо №2 давался сильный стимул. Всего было произведено 50 стимулов — по 25 на каждое лицо, и так дважды в течение 10 минут (для того, чтобы удостовериться в запоминании стимула).

Второй этап отличался добавлением «контрольного» стимула в виде лица №3, а также «неосознанного» стимула — демонстрации определенного лица в течение 12 миллисекунд, в результате чего испытуемый не осознавал появление данной фотографии.

Каждая фотография сопровождалась одинаковым температурным стимулом с температурой, средней между сильным и слабым болевыми стимулами. Проводилось 60 стимулов, по 20 на каждое «лицо», трижды в течение 10 минут. Во время эксперимента испытуемых просили описывать полученную боль по шкале от 0 до 20, а также с помощью фМРТ выполнялось исследование активации зон мозга с регистрацией активности различных его зон.

Результаты эксперимента таковы: неосознанное ноцебо проявлялось большей болевой чувствительностью, нежели осознанное ноцебо, а неосознанный эффект плацебо был более выражен, чем осознанный, хотя оба различия не особо чувствительны.

Относительно данных фМРТ: эффект плацебо в обоих случаях ассоциировался с активацией rACC, но при бессознательном плацебо-эффекте наблюдалась выраженная активация орбитофронтальной коры (OFC).

При ноцебо-эффекте происходила активация ACC, билатеральной инсулы, таламуса и ствола мозга. При неосознанном ноцебо более выраженная активация по сравнению с осознанным наблюдалась в стволе мозга, таламусе, миндалевидном теле и гиппокампе. При исследовании неосознанного ноцебо-эффекта уровень активации правого миндалевидного тела положительно коррелировал с уровнем боли, у левого миндалевидного тела такой аналогии не наблюдалось.

Таким образом, исследования с использованием нейровизуализации демонстрируют, что лимбическая система и префронтальная кора активно вовлечены в обеспечение эффектов плацебо и ноцебо. Доказательством того будут состояния, при которых вследствие нарушений деятельности префронтальной коры эффект плацебо не способен активироваться.

У всех исследований из рассмотренных нами выше можно определить следующие минусы:

1. Субъективность;
2. Малая подборка;
3. Сложность проведения в повседневной практике:

• Необходимо предугадать развитие эффекта плацебо/ноцебо;
• Ограниченный контингент пациентов и виды патологий и т. д.

И, тем не менее, плацебо и ноцебо работают!

Редакция: Елена Бреславец

Что вы знаете об эффекте плацебо? Большинству из нас известно, что это пустышка (к примеру, таблетка, не имеющая лекарственного воздействия на организм), которая помогает человеку вылечиться даже от самых тяжелых болезней. Больной «внушает» себе, что он принимает действительно настоящее и мегаэффективное лекарство. Но, может ли такое лечение причинить вред? Имеется в виду лечение пустой таблеткой без содержания медикамента? Да, может и этот эффект называется ноцебо.

Болезнь неизлечима

В медицине и психологии существует так называемый эффект ноцебо – умышленное внушение вреда (да, акцент мы делаем на внушении). Американские ученые-психологи назвали врачей, которые умышленно могут причинить вред своим пациентам колдунами. Почему? Потому что врачи, как известно, обладают огромной властью (психологической) над больным человеком. Простыми словами – если человек заболевает, то он верит всему, что скажет ему врач. Ведь, кто еще может лучше знать о том, как лечить, чем и какой от этого будет результат.

Если больному человеку врач скажет: «Ваша болезнь неизлечима!» , то тот поверит с вероятностью процентов 90%. Мало кто действительно подвергает каким-либо сомнениям все то, что говорят медики. Причем, это правило работает в обоих случаях – если диагноз был поставлен ошибочно или верно.

Эффект плацебо

Если говорить об эффекте плацебо, то вы можете встретить огромное количество случаев и ситуаций, где врачи «исцеляли» тяжелые онкологические заболевания, патологии, и, казалось бы – неизлечимые болезни. Достаточно человеку сказать, что вы идете на поправку, все будет хорошо, в скором времени вы выздоровеете, как тот пойдет на поправку. Известны случаи, когда таким образом пациенты шли на поправку буквально через неделю или же максимально месяц.

В 1970 году у мужчины был обнаружен рак печени на последней самой тяжелой стадии. Пациенту сообщили эту печальную и довольно тяжелую новость. По прогнозам врачей жить ему оставалось несколько месяцев или же того меньше. Через месяц больной умер. Позже оказалось, что у мужчины была безобидное воспаление, которое можно было устранить курсом антибиотиков. После этого случая врачи начали говорить о так называемом эффекте ноцебо (обратному плацебо). Известны случаи, когда даже обычное (острая респираторная вирусная инфекция), сопровождающаяся кашлем, насморком и повышением температуры, заканчивалось летальным исходом. Причина – сила самовнушения.

Для справки!

Эффект переводится как « я нанесу вред».

Негативный эффект от лечения медикаментами может проявиться даже в случае прочтения больным противопоказаний и побочных эффектов, указанных на лекарственном препарате. Сила мысли действительно уникальна.

Эффект ноцебо заразен

Практикующие врачи и психологи утверждают, что окружающие вас люди могут заразить эффектом ноцебо. Каким образом? Негативное влияние близких, друзей, родственников под видом того, что «вот, ты заболел очень тяжелой болезнью», «тебе сейчас плохо, а может стать еще хуже», «нужно обследоваться более тщательно, иначе это грозит серьезными последствиями». Если человек, находящийся на стадии лечения, наслушается подобных советов от своих знакомых, то он начнет паниковать, привлекать не очень благоприятные и положительные мысли. Все это может закончиться действительно с последствиями или даже трагически.

Ответы на часто задаваемые вопросы

Когда именно (при каких обстоятельствах) может возникнуть эффект ноцебо?

Чаще всего плохие мысли посещают голову человека (как больного, так и здорового), если тот находится в больнице. В медицинских учреждениях как нигде можно заметить и наслушаться (главное, не прислушиваться) людей, жалующихся на болезни, на тяжелую жизненную ситуацию, на боли, на переживания о летальном исходе и т.д. К сожалению, избежать таких угнетающих людей практически невозможно. Но, можно меньше к ним прислушиваться, постоянно отвлекаться, читать позитивную литературу или же найти тех людей, которые мыслят рамками плацебо (верят только в благоприятный исход).

Могут ли негативные мысли или же настрой на негативный лад нанести человеку вред?

Если больной настраивается на негативный лад, то в таком случае у него в организме происходит ряд физиологических изменений, а именно – резко сокращается выработка допамина.

Для справки!

Допамин – вещество, вырабатываемое головным мозгом. Оно контролирует процессы удовольствия в организме.

То есть, когда уровень допамина резко сокращается, то это приводит к усилению болевых ощущений (даже, если они минимальные или же их практически нет). Человек, страдающий каким-либо заболеванием, при возникновении негативных мыслей начинает усиленно нервничать, переживать и ожидать наступления наиболее худших событий (в вопросах здоровья).

Мысль порождает болезнь!

Убедите себя – вы больны

Вы прямо сейчас можете убедить себя в том, что больны. Достаточно несколько дней подряд думать о плохом, как оно тут же произойдет. Даже обычный насморк иногда может убить, если сильно постараться и действительно спрогнозировать неблагоприятный исход в данном случае. Убеждение самого себя насчет болезни, в первую очередь, распространяется на тех, кто действительно столкнулся с тяжелым диагнозом, а именно – злокачественные опухоли.

Наталья, 50 лет: «Моему мужу сказали, что обнаруженная у него опухоль щитовидной железы очень серьезна по своему течению, положительный исход на излечение – минимален. Поэтому, нужно быть готовым ко всему, в частности – к самому плохому. Мы обошли около 10 врачей и один из них сказал, что опухоль у мужа злокачественная, и он может умереть (если прямо сейчас не найти дорогостоящее лекарство). Денег у нас на тот момент не было и мы не смогли их найти и в течение недели приобрести необходимый медикамент. Через 2 месяца, как указывал врач, муж скончался. Оказалось, что у мужа был обычный , который устранялся йодозаместительной терапией. Мы убедились в том, что эффект ноцебо существует».

Татьяна, 32 года: «В моей врачебной практике был случай – одна из медсестер перепутала анализы крови пациентов на онкомаркеры. В результате, пациентке с доброкачественной опухолью она сказала, что у той рак 4 стадии; пациентке с стремительно развивающимся раком сказали, что та здорова, точнее, ее опухоль всего лишь требует постоянного наблюдения и все. Это удивительно, но все же факт – одна из пациенток умерла и причем, она была здоровой (да, скончалась именно та, которой утвердительно сказали, что она больна смертельной формой рака).

Здоровье

Может ли только новость о том, что у вас рак, убить вас? В 1992 году был зарегистрирован случай, произошедший с мужчиной, которому диагностировали рак и сказали, что ему осталось жить не больше нескольких месяцев. Однако, после его смерти, вскрытие показало, что опухоль в печени не выросла, а врач считает, что он умер не от рака. Так возможно ли, что ожидание смерти могло привести к печальному исходу?

Этот случай может стать крайним примером так называемого эффекта "ноцебо" – противоположности эффекта плацебо , который возникает, когда люди считают, что болезнь или побочный эффект является реальным. В то время, как безобидная сахарная таблетка (плацебо) может заставить вас почувствовать себя лучше, предупреждение о вымышленных побочных эффектах может привести к тому, что вы их действительно почувствуете . Это является одной из распространенных проблем в фармацевтических испытаниях, а в исследовании 1980 года было обнаружено, что пациенты с проблемами сердца чаще страдали от побочных эффектов антикоагулянтов, если их сначала предупреждали о побочных эффектах лекарств.

Эффект ноцебо также может стать чрезвычайно заразным. В 1962 году, 62 рабочих с фабрики по пошиву одежды в США внезапно стали испытывать головную боль, тошноту и сыпь, и во вспышке обвинили насекомых, прибывших с новой партией ткани. Однако, никаких насекомых не нашли, а массовое психогенное заболевание такого рода возникает во всем мире, как правило, поражая близкие сообщества и распространяясь быстрее среди женщин, которые наблюдали за тем, как кто-то страдал от этого заболевания.

Как работает эффект ноцебо?

До этих пор, мы мало что знали о том, как работает эффект ноцебо. Однако, последнее время, некоторые ученые начинают делать на этом поприще успехи. Исследование, проведенное профессором Оксфордского Университета Ирэн Трейси (Irene Tracey), показало, что добровольцы чувствуют боль от эффекта ноцебо , о чем свидетельствовала активность мозга на сканере МРТ. Это подтверждает, что, по крайней мере, на неврологическом уровне, эти добровольцы действительно отвечали на боль. Фабрицио Бенедетти (Fabrizio Benedetti) из Университета Турина и его коллеги смогли определить одно из нейрохимических веществ, которое ответственно за превращение ожидания боли в настоящую боль . Это вещество называется холецистокинин, и оно передает сообщения между нервными клетками. Когда это вещество блокируют лекарствами, пациенты не чувствуют боли от эффекта ноцебо, несмотря на тревожность.

Эти выводы не только позволяют немного понять неврологию эффекта ноцебо, но могут также найти применение в медицине. Так, это может помочь в разработке методов, которые устраняют последствия эффекта ноцебо от медицинских процедур, а также способов лечения боли и тревоги.

Выводы профессора Трейси демонстрируют то, как проявляется эффект ноцебо. Исследователи наблюдали за уровнем боли у участников, которым дали сильные опиоидные обезболивающие. Они обнаружили, что когда участникам сообщали о том, что время действия лекарства истекло, уровень боли у них возвращался к тому уровню, который был у добровольцев до того, как им дали лекарство. Это означает, что отрицательные ожидания человека могут ослабить эффективность лечения , а докторам следует лечить не только физические симптомы их пациентов, но и их предубеждения.

Сегодня, многие относительно новые, загадочные болезни характеризуются всего лишь рядом жалоб. Аллергия, пищевая непереносимость, боль в спине могут стать физиологическими болезнями у некоторых и состоянием, вызванным эффектом ноцебо.

Все это говорит о том, что стоит подумать, прежде чем рассматривать что-то в качестве болезни, а предупреждения, которые сопровождают лекарства, должны быть предельно точными, а не расплывчатыми и общими.