Регистрационный номер : П N016179/01-280308

Торговое название препарата : АНТИТРОМБИН III Человеческий

Международное непатентованное название (МНН) : антитромбин III

Лекарственная форма : лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Состав : 1 мл восстановленного раствора лиофилизата содержит:

* 1 ME антитромбина III соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека.

Описание : Рыхлая твердая масса или порошок белого или кремового цвета.

Фармакотерапевтическая группа : антикоагулянт прямой
Код ATX В01АВ02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Антитромбин III - вирусинактивированный концентрат антитромбина III.
Антитромбин III является естественным ингибитором свертывания крови, действуя, преимущественно, путем ингибирования тромбина и активированного фактора X. При совместном применении с гепарином ингибирующее действие антитромбина III усиливается.

Показания к применению
Применение Антитромбина III показано у больных с активностью антитромбина III в плазме менее 70% (врожденный и приобретенный дефицит антитромбина) с целью профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений.
Также применение антитромбина III показано в следующих случаях:

• хирургические вмешательства, беременность и роды у больных с врожденным дефицитом антитромбина III
• отсутствие или незначительный клинический эффекте при терапии гепарином
• наличие или риск развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (например, при сочетанной травме, септических осложнениях, шоке, преэклампсии и других нарушениях, вызывающих острую коагулопатию потребления)
• наличие или риск тромбоза у больных с нефротическим синдромом или воспалительными заболеваниями мочевого пузыря
• хирургические вмешательства или кровотечения у больных с выраженной печеночной недостаточностью, особенно у пациентов, получающих концентраты факторов свертывания.

Противопоказания
Не выявлено. Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Особые указания
При производстве препаратов, изготовляемых из крови человека, нельзя полностью исключить риск возникновения заболеваний, вызванных переносом инфекционных возбудителей, в том числе неизвестного происхождения, при введении препарата. Поэтому доноры отбираются по строгим критериям, проводится исследование и отбор взятой плазмы, а также лабораторный контроль пулов плазмы (Программа безопасности плазмы). Процесс производства Антитромбин III включает специальные методы обработки, направленные на удаление и инактивацию вирусов (десятичасовое нагревание раствора при 60°С).
Для производства Антитромбин III применяется плазма только здоровых доноров, обследование которых на антитела к вирусам ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатита С (HCV), а также поверхностный антиген вируса гепатита В (HbsAg) дало отрицательные результаты. Уровень печеночных трансаминаз (AЛT) у доноров не превышает допустимых значений. Образцы пула плазмы кроме обычных методов исследуются также на антитела к ВИЧ, HCV и HbsAg. Кроме того проводится исследование на вирусные геномы ВИЧ, HBV, HCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР является высокочувствительным методом, который, в отличие от исследования на наличие антител, позволяет обнаруживать непосредственно геном вируса. В процесс производства допускаются только те образцы плазмы, в которых при ПЦР анализе не выявлено вирусных геномов.
Кроме того, согласно Программе Безопасности Плазмы проводится карантинизация каждой дозы плазмы и ретроспективный анализ, что обеспечивает полный контроль за отводом доноров.
Эффективность предпринимаемых в процессе производства мер безопасности была продемонстрирована в исследованиях с вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита А и моделями вирусов гепатитов В и С (HBV, HCV), а также безоболочечных вирусов.
Клинические исследования, проведенные в соответствии с критериями Международного Общества по Тромбозу и Гемостазу, а также фармако-эпидемиологические наблюдения по Антитромбину III не обнаружили передачи с препаратом вирусов гепатитов (HBV, HCV, или не-А не-В гепатита) и ВИЧ, хотя в то время ПЦР-тестирование препарата не проводилось. Назначать препарат беременным женщинам следует с осторожностью, после тщательной оценки возможного риска и пользы.

Способ применения и дозы
Режим дозирования Антитромбина III зависит от этиологии и выраженности дефицита антитромбина III. Поэтому перед началом терапии следует определить активность антитромбина III. Нормальные показатели активности антитромбина III в плазме человека составляют 80% - 120%, при снижении активности ниже 70% увеличивается риск развития тромбоза. Таким образом, следует так рассчитывать индивидуальные дозировки препарата, чтобы уровень антитромбина III в плазме в периоды между введением препарата был не менее 70%.
Как правило, у больных с врожденным дефицитом антитромбина III время полу жизни препарата составляет около 2.5 дней. При приобретенном дефиците антитромбина III время полужизни значительно меньше, а в случае диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) может снижаться до нескольких часов.
Длительность курса терапии вариабельна и зависит от заболевания. В целом, применение Антитромбин III может быть прекращено после нормализации лабораторных показателей и/или купирования клинических проявлений. Однако после прекращения терапии необходимо регулярно контролировать уровень антитромбина III в течение достаточно длительного времени. Для определения антитромбина III в плазме до и в процессе терапии препаратом, рекомендуется измерять активность антитромбина III, например с помощью хромогенных субстратов (амидолитическим методом).

1. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
   Доза Антитромбина III рассчитывается на основании определения активности антитромбина III в плазме больного до начала лечения и в процессе терапии каждые 4-6 часов. Начальная доза должна быть достаточной для достижения уровней в плазме, соответствующих нормальным (80%) - 120%). Дополнительные дозы необходимы, если активность антитромбина III снижается ниже 70%.
   Доза антитромбина III рассчитывается по следующей формуле: 1 ME антитромбина III/кг массы тела = увеличение уровня антитромбина III в плазме на 1%
   При применении Антитромбин III в сочетании с гепарином, следует принимать во внимание, что антикоагуляционное действие гепарина потенциируется антитромбином III (см. также "Взаимодействие с другими лекарствами" и "Предупреждения").
2. Другие заболевания с дефицитом антитромбина III
   Рекомендуемая начальная доза для взрослых больных средней массы тела 1500 ME. Поддерживающая доза вдвое меньше начальной и вводится с интервалом от 8 до 24 часов. Однако дозировка должна быть подобрана с учетом индивидуальных особенностей, что может быть определено только при регулярном измерении активности антитромбина III в плазме больного.
   Необходимая доза антитромбина III, при отсутствии признаков ДВС, рассчитывается по формуле:
   1 ME Антитромбина III/кг массы тела = увеличение уровня антитромбина III в плазме на 2%

Приготовление раствора :
После приготовления раствора Антитромбина III его необходимо незамедлительно использовать. Вскрытые флаконы нельзя хранить.

1. Подогрейте закрытый флакон с растворителем до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалите защитные крышечки с флаконов с растворителем и лиофилизированным порошком (Рис. А) и продезинфицируйте резиновые пробки на обоих флаконах.
3. В комплекте прилагается двусторонняя игла с двумя скрепленными между собой защитными колпачками. Сорвите скрепление (Рис. В) путем прокручивания и снимите один колпачок. Проткните свободным концом иглы пробку флакона с растворителем (Рис. С).
4. Удалите защитный колпачок с другого конца двусторонней иглы, не прикасаясь к самой игле.
5. Переверните флакон с растворителем и проткните пробку флакона с лиофилизированным порошком свободным концом иглы (Рис. D), введя иглу примерно на половину длины. Растворитель попадет во флакон с порошком под действием вакуума.
6. Разъедините флаконы, удалив иглу из флакона с порошком (Рис. Е). Легкое покачивание флакона ускорит растворение порошка.
7. После полного растворения порошка для осаждения пены проткните пробку флакона с полученным раствором иглой-воздуховодом (Рис. F), которая прилагается в комплекте. Затем удалите иглу-воздуховод.

Введение полученного раствора :
Удалите защитную оболочку с прилагаемой иглы с фильтром и наденьте иглу на стерильный одноразовый шприц. Наберите раствор в шприц (Рис. G).
Отсоедините иглу от шприца и медленно (максимальная скорость введения 5 мл/мин) введите раствор внутривенно через прилагаемую одноразовую иглу (или систему для трансфузий).
Если используется другой метод приготовления раствора, используйте соответствующий фильтр для предотвращения попадания нерастворенных белковых частиц или кусочков резиновой пробки (опасность микроэмболии).

Побочное действие
Как и при введении других препаратов плазмы, редко могут возникать анафилактоидные или анафилактические реакции. При возникновении таких реакций (например, лихорадка, крапивница, тошнота, рвота, удушье, анафилактический шок) необходимо прекратить введение препарата.
Слабовыраженные реакции могут быть купированы введением антигистаминных препаратов, тяжелые реакции с развитием гипотонии требуют проведения общепринятых экстренных противошоковых мероприятий.

Особые указания
У больных с геморрагическими диатезами, совместное применение антитромбина III и гепарина увеличивает риск кровотечения. Применение антитромбина III в сочетании с терапией гепарином усиливает антикоагуляционный эффект, что должно приниматься во внимание при расчете дозы гепарина. Кроме того, у больных с тромбоцитопенией следует учитывать возможность дефицита тромбоцитарного фактора 4, ведущего к нарушению нейтрализации гепарина и, соответственно, к возрастанию риска кровотечений.
Как правило, при комбинированной терапии с гепарином рекомендуется регулярно контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и корректировать дозу гепарина. При совместном применении с гепарином доза последнего не должна превышать 500 ME.
У больных с врожденной недостаточностью антитромбина III следует рассматривать возможность проведения соответствующей вакцинации.

Взаимодействие с другими лекарствами

• при совместном применении гепарина и антитромбина III, действие последнего усиливается
• выраженный дефицит антитромбина III значительно снижает эффективность действия гепарина.

Форма выпуска

• флакон, содержащий 500 ME лиофилизированного антитромбина III
• флакон, содержащий 10 мл воды для инъекций

• флакон, содержащий 1000 ME лиофилизированного антитромбина III
• флакон, содержащий 20 мл воды для инъекций
• набор для приготовления раствора (расходная игла, игла с фильтром, игла-переходник, игла с воздуховодом, инфузионная система).

в картонной коробке с инструкцией по применению.

Условия хранения
Хранить при температуре от +2° до +8°С.
Примечание
Воспроизведенный раствор может храниться при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 6 ч.
Хранить в месте, недоступном для детей.
Список Б

Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на этикетке.

Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача

Производитель
Бакстер АГ, А-1221 Вена, Индустриештрассе, 67 Австрия
Представительство в России:
123007 Москва, ул. Розанова, д. 10/1, 5 эт.

Антитромбин 3 - это белок-антикоагулянт , дезактивирующий почти все факторы свертывания крови, в том числе и тромбин. Механизм его действия состоит в образовании комплекса с активирующим свертывание ферментом, затем этот комплекс выводится из кровотока и распадается. Основное место выработки антитромбина это клетки печени, откуда он поступает в плазму крови, также значительное количество фактора депонируется в тканях. В присутствии гепарина активность этого антикоагулянта увеличивается в несколько раз. Таким образом, антитромбин, ингибируя свертывающие факторы, препятствует избыточному образованию тромбов, т.е. способствует разжижению крови.

Одна из причин тромбозов

Нарушения гемостаза и снижение антикоагуляционных свойств крови могут быть вызваны как недостаточным содержанием антикоагулянта, так и снижением его активности при нормальной концентрации. Для дифференцировки этих двух состояний существуют два лабораторных теста:

1. Определение концентрации антитромбина 3.
2. Измерение его активности.

Эти два теста позволяют судить о том, вызвана ли повышенная склонность к тромбозам дефицитом или нефункциональностью антитромбина, либо другими причинами.

Когда назначают анализ на антитромбин 3?

• Для оценки свертывающей способности крови в целом или ее антикоагуляционных свойств в сочетании с другими коагулотестами.
• Лицам, склонным к тромбозам при невыясненных причинах.
• Наличие выявленных артериальных или венозных тромбозов, тромбоэмболические осложнения.
• Перед операционными вмешательствами.
• Во время операций, длящихся более 4-х часов.
• При шоке и сепсисе.
• Перед антикоагулянтной терапией.
• В случае малоэффективности гепаринотерапии.
• При бесплодии, привычных выкидышах, при планировании беременности, осложнении беременности.

Подготовка к анализу

Для данного вида исследования необходима плазма крови. Пациент натощак сдает кровь из вены. Делать это следует не ранее, чем через одну-две недели после приема антикоагулянтов, либо (если отменить их невозможно) в направлении должно быть указано, какой препарат и в каких дозах принимается. Для получения корректных результатов желательно исключить тяжелые физические нагрузки, не сдавать во время ОРВИ, обострении ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваниях. Женщинам лучше не проводить это исследование во время месячных.

Нормальные показатели

Нормальное содержание антитромбина в крови составляет 150 - 180 мкг/мл (микрограмм на миллилитр) . Активность АТ выражается в процентах, ее нормальные показатели должны укладываться в пределы от 70% до 128% . Кроме того, эти значения меняются в зависимости от возраста пациента. У новорожденных активность антитромбина ниже , чем у взрослых (40 - 90%) , после 6 лет она повышается (80 - 135% ) и несколько снижается после 16 лет.
Точные границы нормы в каждой лаборатории свои собственные, в зависимости от используемых тест-систем. Как правило, они указываются в бланке с результатами.

Снижение и повышение уровня АТ

Снижение количества антитромбина характерно при следующих состояниях :

• воспалительных процессах в организме;
• во время беременности в 3 триместре;
• серьезных заболеваниях печени;
• массивных тромбозах, атеросклерозе, ДВС-синдроме, сепсисе и других процессах, сопровождающихся повышенным потреблением фактора антитромбина.

Также снижение уровня АТ наблюдается при приеме эстрогенов и гепарина.

Повышение АТ может наблюдаться :при хронических воспалениях, остром гепатите, раке поджелудочной железы, холестазе.

Важная информация для выявления этиологии тромбозов

Недостаточная концентрация или активность ниже 70% указывают на то, что этот аниткоагулянт не способен полноценно выполнять свои функции и ингибировать факторы свертывания, что дает основание врачу считать эту патологию причиной тромбозов и назначить соответствующее лечение.

Информация об исследовании

Антитромбин III - это белок, являющийся одним из основных противосвертывающих веществ человеческой крови. Он препятствует избыточному образованию тромбов и играет важную роль в поддержании нормального гемостаза.

Снижение уровня антитромбина III может быть обусловлено:

• врожденным дефицитом антитромбина III;
• заболеваниями печени с выраженным нарушением ее функций (цирроз, рак печени, др.);
• нефротическим синдромом (ряд заболеваний, протекающих со значительной потерей белка с мочой);
• массивным тромбозом (например, тромбоэмболией легочной артерии);
• обширными хирургическими вмешательствами;
• употреблением больших доз оральных контрацептивов, длительным введением гепарина;
• ДВС-синдромом (резкое нарушение всех процессов свертывания крови, которое наблюдается при многих критических состояниях: шоках, тяжелых травмах, ожогах, массивных тромбозах и т.д.); Небольшое снижение данного показателя может наблюдаться в норме на поздних сроках беременности и в середине менструального цикла.

Независимо от причин недостаточного содержания антитромбина III, основным клиническим проявлением его являются рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы. Для наследственного дефицита антитромбина III особенно характерны частые инфаркты миокарда и инсульты в молодом возрасте, а также отягощенный семейный анамнез по этим заболеваниям.

Увеличение уровня антитромбина III сопряжено с повышенным риском кровотечений и наиболее часто связано с длительным приемом непрямых антикоагулянтов (варфарин, фенилин, др.), дефицитом витамина К, острым вирусным гепатитом, выраженным воспалительным процессом. Возможно кратковременное увеличение количества антитромбина III во время менструации.

Антитромбин III – специфический белок системы свертывания крови. Основной его функцией является инактивация нескольких основных факторов свертывания , в том числе тромбина, и недопущение повышенного образования кровяных сгустков (тромбов).

Кровь жидкая благодаря антикоагулянтам, одним из которых является антитромбин III, блокирующий факторы свертывания. Антитромбин III - гликопротеин, синтезируется, в основном, в сосудистом эндотелии и клетках печени. Оказывает основное угнетающее (антикоагуляционное) действие на процессы свёртывания крови. Это основной плазматический белок в механизме инактивации тромбина (до 75% угнетающей тромбин способности плазмы).

Обычно при повреждении сосуда организм активизирует серию коагулятивных факторов (коагулятивный каскад) для того, чтобы сформировать кровяной сгусток и предотвратить дальнейшую потерю крови. Антитромбин III помогает регулировать этот процесс – он замедляет действие нескольких коагуляционных факторов, включая тромбин, а также факторы Xa, IXa и XIa, предназначенные для предотвращения образования лишних тромбов.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К ИССЛЕДОВАНИЯМ:

1. Для большинства исследований кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак (между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов, воду можно пить в обычном режиме), накануне исследования легкий ужин с ограничением приема жирной пищи. Для тестов на инфекции и экстренных исследований допустимо сдавать кровь через 4-6 часов после последнего приема пищи.

2. ВНИМАНИЕ! Специальные правила подготовки для ряда тестов: строго натощак, после 12-14 часового голодания, следует сдавать кровь на гастрин-17, липидный профиль (холестерин общий, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПОНП, триглицериды, липопротеин (а), аполипо-протен А1, аполипопротеин В); глюкозотолерантный тест выполняется утром натощак после 12-16 часов голодания.

3. Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).

4. За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе, можно пить негазированную воду. Исключить физическое напряжение (бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

5. Не следует сдавать кровь для лабораторного исследования сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.

6. При контроле лабораторных показателей в динамике рекомендуется проводить повторные исследования в одинаковых условиях – в одной лаборатории, сдавать кровь в одинаковое время суток и пр.

7. Кровь для исследований нужно сдавать до начала приема лекарственных препаратов или не ранее, чем через 10–14 дней после их отмены. Для оценки контроля эффективности лечения любыми препаратами нужно проводить исследование спустя 7–14 дней после последнего приема препарата.

Если Вы принимаете лекарства, обязательно предупредите об этом лечащего врача.

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125–150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХIIа, XIa, Xa, IXa, VIIIa, калликреин и тромбин.

В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология дефицита антитромбина III

У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000–1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3–8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

• I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
• II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции.

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов.

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина.

При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение дефицита антитромбина III

В норме уровень антитромбина составляет 85–110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75–100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия).

При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.